מנגנון ששומר על המוח ומונע הזדקנות

 

מחקר חדש חושף מנגנון ששומר על המוח מלייצר "זבל וחלבונים לא מתפקדים" שמובילים להזדקנות לא בריאה

 

קבוצת המחקר בהובלת פרופ׳ דבי טויבר, יחד עם הדוקטורנט דניאל שטיין מאוניברסיטת בן־גוריון בנגב מצאה כי שמירה על פעילות תקינה של האנזים SIRT6 מסייעת בוויסות תהליך הייצור של חלבונים בתאי המוח, ומפחיתה את הסטרס בתוך אותם תאים. המחקר נערך במסגרת שיתוף פעולה חוצה-קמפוס באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, בהשתתפות המחלקה למדעי החיים, בית הספר למדעי המוח והקוגניציה, ומכון אילזה כץ למדע וטכנולוגיה בתחום הננו, ובשיתוף פעולה עם אוניברסיטאות בינלאומיות מובילות.

 

מחלות ניווניות כגון אלצהיימר, פרקינסון, ALS ומחלת הנטינגטון קשורות באופן הדוק להזדקנות, כאשר הסיכון להתפתחותן עולה משמעותית בגיל מבוגר. מוטציות גנטיות תורשתיות גורמות רק לכ־5 אחוזים מהמקרים של מחלות ניווניות, בעוד שכ־95 אחוזים מהמקרים הם ספוראדיים, ללא מנגנון גנטי ידוע, ומתפתחים בשלבים מאוחרים יותר בחיים. על כן, אצל רוב החולים התהליכים הביולוגיים העומדים בבסיס המחלה עדיין אינם מובנים במלואם, והטיפולים הקיימים כיום אינם מצליחים לעצור את התקדמות המחלה.

 

מחלות אלו מאופיינות בהצטברות של גושים רעילים של חלבונים, המכונים 'אגרגטים', הפוגעים בתפקוד התקין של התאים ומובילים לנזק מוחי. במשך יותר משלושה עשורים, המחקר בתחום הניוון העצבי התמקד בעיקר באותם אגרגטים חלבוניים. עם זאת, מסתמן שהצטברות האגרגטים היא תהליך מאוחר יחסית בהתפתחות מרבית המחלות הללו, וכי טיפולים שהתמקדו ישירות בפירוק האגרטגים לא הצליחו לשפר תפקוד קוגניטיבי או למנוע אובדן זיכרון במקרים הספוראדיים של המחלות. בעקבות זאת, גוברת ההתמקדות בניסיון להבין מה משתבש בתוך תאי המוח בשלבים מוקדמים יותר של המחלה, עוד לפני שנגרם נזק נרחב ובלתי הפיך. זהו מוקד המחקר הנוכחי.

 

החוקרים מצאו כי האנזים SIRT6 ממלא תפקיד מרכזי בהגנה על תאי המוח באמצעות בקרה על כמות החלבונים שהתא מייצר. כאשר רמות SIRT6 יורדות, תהליך שמתרחש באופן טבעי עם ההזדקנות וביתר שאת במחלות של ניוון עצבי במוח – התא מתחיל לייצר חלבונים בקצב הרבה יותר מהיר. עם זאת, מערכת קיפול החלבונים, האחראית שאותם חלבונים חדשים יהיו תקינים ופעילים, לא מתוגברת בהתאם, ועל כן מערכות בקרת האיכות של התא אינן מצליחות לעמוד בעומס. התוצאה: החלבונים החדשים, שכאמור אינם תקינים, מבזבזים משאבים יקרים לתא, מגבירים את העומס על המערכות התאיות, מצטברים כאגרגטים ולבסוף גורמים לנזקים דרמטיים לאורגניזם השלם.

 

הצוות הדגים מנגנון זה במגוון מודלים ניסיוניים, בהם מידע ממוחות חולי אלצהיימר, תאים אנושיים, מוחות של עכברים ותולעים מיקרוסקופיות מהמין Caenorhabditis elegans (שהן מודל שכיח מאוד במחקרים על קיפול חלבונים ועל הזדקנות). כאמור, אובדן הפעילות של SIRT6 הוביל לייצור עודף של חלבונים, לפגיעה ביכולת לקפל חלבונים וליכולת מופחתת להתמודד עם סטרס תאי.

 

עם זאת, המחקר מצביע גם על כיוון טיפול אפשרי: באמצעות הפחתה מתונה של ייצור החלבונים בעזרת התרופה חומצה 4-פנילבוטירית (4PBA) המאושרת על ידי ה־FDA, הצליחו החוקרים לאזן את קצב ייצור החלבונים ולאפשר קיפול תקין יותר שלהם בתאים ממקור אנושי. בנוסף, חל שיפור בפרמטרים הפיזיולוגיים שנמדדו בתולעים, עדי כדי הארכת תוחלת החיים של תולעים שנפגעו מסטרס של קיפול חלבונים. חשוב להדגיש כי הטיפול אינו מתקן נזקים שכבר קרו ואינו מרפא את המחלה, אך נראה שעיכוב תרופתי של ייצור חלבונים עודף יכול לשמש כאסטרטגיה לבלימת נזקי הזדקנות ומחלות מוח ניווניות.

 

״הממצאים שלנו מציעים דרך חדשה לחשוב על מחלות ניווניות,״ אומרת פרופ׳ דבי טויבר. ״זיהוי SIRT6 כווסת מרכזי של איזון חלבוני מצביע על כיוון חדש ומבטיח לפיתוח טיפולים עתידיים.״

 

המחקר מומן על ידי מועצת המחקר האירופית (ERC) במסגרת תוכנית Horizon 2020 של האיחוד האירופי (הסכם מענק מס׳ 849029), קרן דיוויד ואיינז מאיירס; משרד המדע והטכנולוגיה, הקרן הלאומית למדע (מענק מס׳ 422/23), מלגות הייטק, ביוטק ונגב של בית הספר ללימודים מתקדמים ע״ש קרייטמן באוניברסיטת בן־גוריון בנגב, מענק של הקרן הגרמנית למחקר (DFG) מספר 540136447, ומלגת EMBO לטווח קצר  (STF 8688)